VAXIRA AŞISI

Vaxira

 

Deneysel Hedefe Yönelik Kanser Tedavisi: Racotumumab (Vaxira®)

Racotumumab Nedir?

Racotumumab bir hücre yüzey antijeni olan N-Glikol GM3 Gangliozid (NGcGM3)’e yönelik üretilmiş bir kemirgen anti-idiyotip monoklonal antikorudur. Anti-idiyotip antikorlar, özgül yüzey antijenine karşı oluşan orijinal antikorların ayna imajı kopyalarıdır. Bunlar antijen gibi davranıp orijinal antijene karşı oluşan immün yanıtı tetikleyebilir. GM3 gangliozid hücre zarında yaygın bulunan bir glikolipid olmakla beraber NGcGM3 sağlıklı insan dokularında bulunmaz[1]. Bunun nedeni oluşumunu katalizleyen sitidin monofosfo-N-asetilnöraminik asit hidroksilazın (CMAH)ın insanda bulunmamasıdır. Ancak NGcGM3’ün birçok kanser hücresinde eksprese olması dikkat çekicidir. Kanser hücrelerinde bu molekülün eksprese olması ile ilgili birkaç teori (dietsel etkiler, kanser hücrelerinde mutasyon gibi) bulunmaktadır. Ancak, NGcGM3 ekspresyonunun kanser progresyonu ve metastaz ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. NeuGcGM3’ün küçük hücreli dışı akciğer kanseri(KHDAK) malign melanom, meme kanseri ve nöroblastom gibi bazı çocukluk çağı kanser hücrelerinde yoğun olarak bulunduğu bildirilmektedir. Özellikle KHDAK’de %70 gibi yüksek bir oranda bulunması dikkat çekicidir. Kansere özgül bir antijen olması ve bu antijene yönelik moleküllerle kanserin tedavisi geçtiğimiz 20 yılın çok ilgi çeken bir konudur. Ne var ki bu tedavilerin çoğu klinik aşamaya gelmeden durdurulmaktadır. Günümüzde immünolojik hastalıklar, kanser, hiperkolesterolemi, osteoporoz ve Alzheimer gibi birçok hastalığın tedavisinde ilk aşamaları geçerek klinik çalışmalara gelinen yaklaşık 350 antikor bulunmaktadır. Racotumumab, ilaç firmalarının en çok ilgi gösterdiği ve 2013 için gelecek vadeden 28 antikordan biri olarak tanımlanmaktadır. Racotumumab, eski adı 1E10’dur. Arjantin ve Küba’da araştırma laboratuarları olan bir İspanyol firması Recombio’nun, Vaxira® adıyla KHDAK tedavisi için patentlediği bir antikanser tedavi edici aşıdır.

Preklinik Veriler

21. yüzyılın başında, kanser hücre serilerinde hücresel mekanizmanın aydınlatılması ardından NGcGM3’ün umut vadeden bir hedef olduğu anlaşılmıştır. Farklı hayvan eneylerinde racotumumab’ın NGcGM3 antijenine karşı güçlü immün yanıt oluşturduğu ve meme kanseri, KHDAK ile melanom modellerinde metastatik nodül sayısını azalttığı gösterilmiştir.

Alüminyum Hidroksit ile presipite edilen molekülün intradermal düşük dozlarda enjeksiyonu bile güçlü bir immün yanıt oluşturmaktadır. Terapötik aşının 3LL-Lewis akciğer kanseri fare modelinde; T hücre infiltrasyonu, tümör hücre apoptozu ve yeni damar oluşumunun baskılanması ile antitümör etkisi olduğu ispatlanmıştır. Ekspresyonun metastatik nodüllerde daha da yoğun olması aşının etkinliğini özellikle metastatik hastalıkta arttırmaktadır.

Racotumumab’ın ayrıca kemoterapi ile kombine edildiğinde antitümör potansiyeli
olduğu da gösterilmiştir. Düşük dozda etkin olan aşının klasik yüksek doz kemoterapinin yan etkilerini azaltması amacıyla kombine edilmesi için güçlü bir preklinik veri elde edilmiştir. İlginç bir şekilde kombine kemo-immünoterapinin CD8+ lenfosit infiltrasyonunu ve kanser hücre apoptozunu da arttırdığı tespit edilmiştir.

Aşının, kemirgen modellerinde; kilo artışı, su ve yiyecek tüketimi ya da diğer toksisite belirtileri gibi ciddi yan etkilere yol açmadığı anlaşılmıştır. Tekrarlayan uygulamaların ekstramedüller myelopoez artışı ve interalveolar septada yoğun nötrofil infiltrasyonuyla karakterize akciğer ödeminden oluşan bir subakut reaksiyona yol açtığı görülmüştür.

Klinik Veriler

İnsanda gangliozid antijenini hedef almak nöropati gibi otoimmün reaksiyolara yol açabileceği endişesiyle riskli bir tedavi yöntemidir. Antigangliozid antikorlar nöron harici diğer dokuların da etkilendiği SLE, RA gibi çeşitli otoimmün hastalıkların da nedenidir. Bu nedenle preklinik çalışmalarını tamamlayan aşının faz1 çalışmaları, yaşam umudunun kesildiği, klasik tedaviye refrakter çok sınırlı sayıda melanom ve meme kanserli hastada yapılabilmiştir. Hastaların aşının düşük dozlarında bile güçlü immün yanıt oluşturması dikkat çekicidir. 21 ileri ve metastatik evre meme kanseri vakasına aşı uygulandığı daha büyük bir faz1 çalışmada 15 uygulamaya kadar çıkan dozlarda yan etki ve immün yanıt profili incelenmiş, aşıya adjuvan eklemenin uygun olduğu anlaşılmıştır[16]. üçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanserli vakalarda yapılan Faz1 çalışmalarda da racotumumab’ın güvenilirlik ve immünitesi gösterilmiştir. Klasik tedavi ile progrese olan 40 evre3 ve 40 evre4 KHDAK vakasına yapılan aşı uygulaması ile sağ kalımın ortalama 6,5 ay uzatıldığı gösterilmiştir.

Molekülle ilgili preklinik ve klinik sonuçların özetlenmesinin ardından umut verici sonuçlar nedeniyle 2012 yılında dizayn edilen randomize, kontrollü, çift kör çalışmanın öncül sonuçları firmanın web sitesinde yayınlanmıştır. Yaklaşık 180 hastalık ileri evre KHDAK vakasının katıldığı çalışmada aşı uygulanan grupta sağ kalım ortalama 8.3 ay iken plasebo grupta 6.3 ay tespit edilmiş ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı(p 0.02) bulunmuştur. İlgili makele henüz abstract düzeyinde olup, detaylı verileri yayınlanmamıştır. Bu veriler ASCO ve ESMO kongrelerinde duyurulmuştur (ek). Ancak rutin uygulamaya geçilmesi için geniş çaplı >1 randomize çalışma sonucuna ihtiyaç duyulmaktadır. İlgili aşı bildiğimiz kadarı ile sadece Küba ve Arjantin’de ruhsatlıdır. Orijinal molelül 1E10 Pubmed de 61 makele çıkmakta, Racotumomab yazıldığında sadece 10 makale çıkmaktadır. Hepsi değerlendirildiğinde bilimsel veriler üzerine konuşmak çok erkendir.